Der mittelalterlichen Legende nach hat Bischof Agritius den Palast, den ihm Kaiser Konstantins Mutter Helena geschenkt hat, zur Kirche umbauen lassen. Archäologische Forschungen bestätigen, dass der Dom tatsächlich auf eigens für seinen Bau einplanierten vornehmen Gebäuden errichtet ist. Bei Ausgrabungen unter dem Dom wurde 1945 die in Zehntausende Bruchstücke zerfallene bemalte Zimmerdecke eines Prunksaals gefunden. In jahrzehntelanger Arbeit wurde sie wieder zusammengesetzt. Die 70 Quadratmeter umfassenden konstantinischen Deckenmalereien sind im Museum am Dom zu bewundern.

Triers Christengemeinde, die seit etwa 270 bestand, musste sich anfangs im Untergrund treffen. Die Religionsfreiheit, 313 in Mailand gewährt, zeigte gleich Wirkung in Trier. Bischof Agritius ließ bis 320 eine erste große Basilika errichten, die sein Nachfolger Maximin (Amtszeit 329-346) zu einer monumentalen Kirchenanlage mit vier Basiliken erweiterte. Der gigantische Komplex reichte bis fast an den heutigen Hauptmarkt heran.
Im frühen 5. Jahrhundert - der Kaiserhof und viele wohlhabende Bürger hatten sich längst Richtung Süden abgesetzt - wurde Trier im Zuge der Völkerwanderung mehrfach zerstört. Auch der antike Kirchenkomplex erlitt schwere Beschädigungen. Den sogenannten Quadratbau, dessen Außenmauern noch heute den Kern des Doms bilden, und Teile der Nordkirche ließ Bischof Nicetius (526-566) wieder herstellen. Die Eroberung Triers durch die Normannen in der Karwoche 882 brachte neue verheerende Zerstörungen. Der Schock saß tief. Erst unter Erzbischof Poppo von Babenberg (1016-1047) und seinen Nachfolgern gelang eine Erneuerung des Doms. Die damals entstandene 41 Meter breite Westfassade ist ein Meisterwerk salischer Baukunst.
Es folgten der spätromanische Chor (geweiht 1196) mit einer Krypta an der Ostwand des Quadratbaus und die Einwölbung des Doms. Von 1227 bis 1260 wurde über den abgerissenen Ruinen der antiken Südkirche die Liebfrauenkirche errichtet. Auch der Domkreuzgang entstand Mitte des 13. Jahrhunderts. Unter Erzbischof Balduin (1307-1354) wurden die beiden Osttürme erhöht, der Südwestturm (Greiffenklauturm) jedoch erst um 1515 - eine Reaktion auf die Aufstockung des Turms der Bürger- und Marktkirche St. Gangolf (1507) und finanziert aus Einnahmen der ersten Heilig-Rock-Wallfahrten.
Nach Ende des Dreißigjährigen Krieges begann Erzbischof Karl Kaspar von der Leyen (1652-1676) mit der Umgestaltung der Kathedrale. Unter seinem Nachfolger Johann Hugo von Orsbeck (1676-1711) entstanden unter anderem der altarähnliche Aufbau im romanischen Ostchor und die außen am Ostchor angefügte Heilig-Rock-Kapelle mit der Heiltumskammer. Hier wird der Heilige Rock, die kostbarste Reliquie des Doms, aufbewahrt.Der Dombrand von 1717 zog umfangreiche Änderungen nach sich. Neue Altäre, barocke Grabdenkmäler, ein schmiedeeisernes Chorgitter und eine Schwalbennestorgel vollendeten im Laufe des 18. Jahrhunderts die "Barockisierung" des Doms.
Schon im 19. Jahrhundert begannen umfangreiche Restaurierungen. Ziel: das mittelalterliche Aussehen wieder herzustellen. Die letzte große Domrestaurierung erfolgte von 1960 bis 1974. Neben einer umfassenden Sanierung wurden das Innere neu gestaltet und der Altarbereich neu konzipiert. Seit 1986 gehört die Trierer Bischofskirche wie auch die benachbarte Liebfrauenkirche zum Weltkulturerbe der Unesco.